舞台は『メトロイドプライム2』の6ヶ月後の世界。突如として銀河連邦の中央コンピューターがウイルスによって攻撃を受けます。スペースパイレーツがその犯人と見られ、銀河連邦はサムスを含むバウンティハンターを召集します。また事態はこれだけに留まらず、死んだと思われていたダークサムスが生きていて、攻撃を指図していることが明らかになります。ダークサムスは星を次々に汚染されたフェイゾン(ウイルスの原因と推測される)で満たしていきます。サムスは汚染された箇所を浄化し、ダークサムスを止めなくてはなりません。
『メトロイドプライム3』はWiiリモコンとヌンチャクを使った操作になりますが、設定でポインターがどれくらいの動きでどれくらい動くかといったことを調整できるそうです。グラフィックはXboxの『Halo2』よりも綺麗で、Wiiがゲームキューブより遥かに強力なことを認識させる作品になっているということです。
体験会では他のゲームもあったようですが、その中でも最高の出来だったそうです。発売時期に関しては固まった日付はありませんが、NOAのReggie Fils-Aime社長によれば「3月以降のいずれかのタイミング」とのことです。
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