本作は、おなじみのマリオとルイージが活躍する『マリオ＆ルイージRPG』シリーズの最新作。2人のタイミングを合わせて必殺技を繰り出し、フィールド上では2人の能力を掛け合わせてトラップを解除するなど、マリオとルイージのコンビネーションに重きを置いていることがシリーズ最大の特徴だ。
『マリオ&ルイージRPG3!!!』では、奇病「メタコロ病」からキノコ王国を救うため、マリオとルイージが旅に出る。しかし、突然現れたクッパに吸い込まれてしまい…。
本作ではマリオとルイージに加えて、クッパの3キャラクタを切り替えてプレイすることになる。
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